作家唐琳遇到了一件怪事，原本她遭遇创作瓶颈，已经几年没有新做问世，可市面上却忽然出现了一本以她署名的新书——《十二星座离奇事件》。更惊人的是，书中的人物以她和她小时候的玩伴命名，故事俨然翻拍自他们的真实经历。

主要人物分别是：双子座的唐琳（甘薇 饰）、水瓶座的陈为（佟大为 饰）、双鱼座的许高山（宋宁 饰）、金牛座的赵聘（秦昊 饰）、狮子座的周康（杜海涛 饰）、天秤座的陈晓峰（乔任梁 饰）。

书中写到了一个他们集体沉默多年、谁也不愿提起的秘密，并且透露，每个人都将用性命来偿还当年的错误。这引起了唐琳几乎所有朋友的愤怒，只有陈为始终站在唐琳身后。没过多久，天蝎座的崔淼（柳岩 饰）以相似于书中描述的方式意外的死去。

星座决定性格，面对突如其来的“诅咒”，分属七个不同星座的主角们，都作出了不同于其他人的选择。有人害怕逃避，有人疑神疑鬼，有人迁怒他人，有人寻找真相...