《巨兽来袭2》延续了前作的故事线，人类与巨型怪兽的对抗升级。在前作中幸存的主角杰森·斯坦森饰演的科学家艾德，发现了一种能够控制怪兽的新方法。然而，怪兽的数量和规模比以往任何时候都要大，新的怪兽种类也出现了。

为了保护人类，艾德和托比·凯贝尔饰演的海军陆战队上尉迈克尔必须联手，不仅要对抗怪兽，还要与政府机构内部的反对势力斗争。在一系列紧张刺激的战斗后，他们发现了一个更大的阴谋，怪兽的出现并非偶然。