在与红骷髅的殊死决斗后，美国队长（克里斯·埃文斯 Chris Evans 饰）驾驶着失控的飞机坠毁在茫茫冰原之上。最后的关头，他向佩吉·卡特（海莉·阿特维尔 Hayley Atwell 饰）告别，彼此生死相别。

一年后，佩吉被安排在清冷的部门，完全不受重用。虽然她向上司自荐，怎奈对方完全不拿她当回事儿。某天晚上，佩吉被留在办公室加班，这时电话响起，对方说已经锁定十二宫的位置，对方携带杀伤力强大的武器，请求特工局派出探员支持。

佩吉没有报告上司，而是独自一人前往目的地。夜幕之下，这位果敢女子勇闯虎穴……